圖1. N-吡啶鹽參與的EDA復合物在有機合成中的應用
中國科學院成都生物研究所馬小鋒課題組一直致力于溫和條件下雜環化合物的合成與轉化方面的研究（Nat. Commun., 2020, 11, 914; Org. Lett., 2022, 24, 1454）。近期，該課題組發展了3-位具有供電子基修飾的N-氨基吡啶鹽與極性不飽和化合物在堿作用下，分別發生[3+2]環合反應以及Aza-Michael反應，形成富電性的共軛二烯胺中間體與缺電性的N-胺基吡啶鹽類中間體，兩者組成EDA復合物，繼而在光照下引發N-N鍵斷裂、N-遷移重排、芳構化串聯過程，高效、高區位選擇性地實現了吡啶C-2、C-3位雙官能團化修飾方法（圖1E）。該方法首次利用廉價易得的N-氨基吡啶鹽與極性不飽和化合物得到了結構多樣的4-氮雜吲哚啉，克服了以前僅能通過構建復雜吡啶前體繼而在相對劇烈或者重金屬催化下發生分子內環化反應構建此類結構的弊端。并且，此反應在實驗室常規熒光燈、LED白光或日光照射下均能以較高收率獲得目標產物，進一步展示了此反應的實用價值。此外，該方法不僅可以在克級規模制備4-氮雜吲哚啉類化合物，而且可以對一系列藥物或天然產物進行結構修飾。
圖2. 底物普適性研究
為進一步證明此方法的普適性，作者在最優條件下考察了底物的適用范圍（圖2）。研究表明，此反應對氰基、酯、砜、磺酰胺、鹵素、烯烴等官能團均表現出較好的耐受性，以中等到優秀的產率得到4-氮雜吲哚啉類化合物42個。其中，化合物4b的結構得到了晶體驗證。
為進一步考察此方法區位選擇性優勢，作者設計了具有占位基團的N-氨基吡啶鹽8與極性不飽和化合物在標準條件下反應，均以中等以上收率得到具有相反區位選擇性的4-氮雜吲哚啉分子12個（圖3）。其中，將9a與9c利用Ts保護后，成功得到了相應晶體，進一步確證了此類產物的結構。
圖3. 底物普適性研究
為了對反應歷程有更加深刻的理解，作者設計了一系列控制實驗，并根據實驗結果，提出了可能的反應機理（圖4）。最后，作者還通過密度泛函理論計算考察了此機理的能量水平，進一步驗證了提出機理的合理性。
圖4. 反應機理研究
該研究以“Electron-donor-acceptor complex between two intermediates enables a N-N bond cleavage cascade process to access 2,3-difunctionalized pyridines”發表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/D3GC04425D）。中國科學院成都生物研究所馬小鋒研究員為本文的通訊作者，特別研究助理劉亞洲為文章第一作者，南方科技大學陳宇（理論計算部分）為共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金（22001246）、中科院戰略生物資源計劃（KFJ-BRP-008）、四川省科學基金（2022JDRC0132, 2022ZYD0047）支持。