天然產(chǎn)物因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，從而具有廣泛的生物活性，是新藥發(fā)現(xiàn)的重要來源。然而，很多天然產(chǎn)物存在溶解性差、活性不夠強(qiáng)、生物利用度低等問題，需要通過結(jié)構(gòu)修飾，提高其成藥性。糖基化修飾能增加天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和功能的多樣性，從而提高天然產(chǎn)物成藥性，已成為當(dāng)今新藥開發(fā)的研究熱點(diǎn)。香豆素是具有有效藥效團(tuán)骨架的雜環(huán)化合物，其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)是天然存在的。這些天然物質(zhì)的核心結(jié)構(gòu)中有一個(gè)雜環(huán)，可產(chǎn)生特定的相互作用，調(diào)節(jié)藥理作用，并使多個(gè)靶點(diǎn)蛋白易于相互作用，顯示出巨大的治療潛力。這類化合物不僅是至關(guān)重要的藥物成分，而且在其他行業(yè)也有廣泛應(yīng)用，如化妝品，激光染料和熒光探針等。然而，該基序不具有良好的溶解度，使其難以用于藥物遞送。因此，通過在香豆素精確的位置附著碳水化合物既可以實(shí)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)多樣性的目標(biāo)，又增強(qiáng)其水溶性，提高藥物遞送效率。將碳水化合物與香豆素類天然生物活性分子偶聯(lián)，創(chuàng)建了一個(gè)令人印象深刻的結(jié)構(gòu)多樣性的糖復(fù)合物庫(kù)。香豆素糖苷類化合物的應(yīng)用潛力正在被廣泛探索。
近日，成都生物研究所馬小鋒團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種在全氟吡啶存在的情況下，由易于獲得和穩(wěn)定的糖基硫醇制備C(sp3)/C(sp2)-糖苷的可見光誘導(dǎo)脫硫方案。反應(yīng)通過四氟吡啶S-糖苷中間體進(jìn)行，與Hantzsch酯（C-烷基糖苷）或Et3N（香豆素C-糖苷）形成EDA絡(luò)合物。該方法為多種C-糖苷的高效、高立體選擇性合成提供了一種溫和的方法。
圖1. 可見光促進(jìn)糖基硫醇直接脫硫獲得C-糖苷
香豆素類衍生物C-H糖基化：通過該策略，作者成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)香豆素類天然產(chǎn)物分子選擇性C3位糖基化修飾，制備了一系列結(jié)構(gòu)多樣性的香豆素C-糖苷。在最優(yōu)條件下，作者對(duì)巰基糖底物范圍進(jìn)行了拓展研究，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性。對(duì)于大部分單糖和二糖，都能夠以非常高的立體選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。例如，葡萄糖（53）、甘露糖（55）、2-氨基半乳糖（57）、乳糖（61）以及纖維二糖（63）等。裝載了各種取代基的香豆素底物也能夠很好的兼容反應(yīng)。例如，甲基（68）、酯基（69）、鹵素（70, 78）和氨基（77）以及游離羥基（76）等官能團(tuán)。
圖2. 香豆素類衍生物C-H糖基化
合成C-烷基糖苷：與此同時(shí)，作者通過對(duì)反應(yīng)條件的調(diào)整（加入Hantzsch酯），以烯烴作為糖基受體，可得到C-烷基糖苷。在該反應(yīng)條件下，作者對(duì)不同類型的巰基糖和烯烴受體適用范圍進(jìn)行了考察，結(jié)果顯示不論是單糖（10, 15）、二糖（23）還是糖（37）、氨基酸（43）、多肽（44, 45）以及復(fù)雜天然藥物分子（48, 49）衍生的烯烴受體均能兼容該反應(yīng)，以中等至較好的產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性得到所需的C-烷基糖苷。
圖3. C-烷基糖苷的制備
為了闡釋反應(yīng)機(jī)制，作者進(jìn)行了一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)，例如自由基捕獲實(shí)驗(yàn)、控制實(shí)驗(yàn)、Light-on-off實(shí)驗(yàn)、UV實(shí)驗(yàn)以及氘代實(shí)驗(yàn)等。通過對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析，作者提出了該反應(yīng)可行的反應(yīng)歷程。對(duì)于C-烷基糖苷的制備，按照路徑A，原位生成的吡啶S-糖苷3和Hantzsch酯形成EDA絡(luò)合物I，在藍(lán)色LED的照射下，激發(fā)態(tài)EDA絡(luò)合物I發(fā)生光誘導(dǎo)的單電子轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生糖基自由基4，伴隨著N-自由基物種Ⅱ的形成和芳基硫負(fù)離子III的離去。糖自由基隨后被烯烴受體捕獲產(chǎn)生一個(gè)新的烷基基團(tuán)IV，隨后被II氫化，得到所需C-烷基糖苷5。此外，對(duì)于香豆素C-糖苷的制備，按照路徑B，吡啶S-糖苷3和Et3N將形成EDA絡(luò)合物V，在藍(lán)色LED的照射下，從激發(fā)態(tài)V發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生糖自由基4和Et3N+? VI。糖自由基隨后被香豆素捕獲以產(chǎn)生新的烷基自由基VII。已證實(shí)三乙胺（Et3N+?）可以作為單電子氧化劑（Et3N: E1/2Ox = 0.78 V vs. SCE），因此，隨后VII經(jīng)過單電子氧化（by Et3N+?V）和脫氫（by Et3N）得到香豆素C-糖苷6。
圖4. 可能的反應(yīng)路徑
馬小鋒研究員團(tuán)隊(duì)利用可見光誘導(dǎo)的脫硫偶聯(lián)策略，成功實(shí)現(xiàn)了香豆素類天然產(chǎn)物分子和烯烴的糖基化修飾。該報(bào)道以高產(chǎn)率、高區(qū)域選擇性和立體選擇性獲得了一系列香豆素類C(sp2)-糖苷和C(sp3)-烷基糖苷。該成果近期發(fā)表在Nat. Commun.上，中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所特別研究助理謝德盟博士和碩士研究生曾薇為文章共同第一作者，馬小鋒研究員為該論文通訊作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-53563-0