近日，成都生物研究所王飛團隊在國際權威學術期刊Advanced Science（影響因子14.3，一區TOP期刊）上發表題為“Synthetic Lethality of SHP2 and XIAP Suppresses Proliferation and Metastasis in?KRAS‐mutant Nonsmall Cell Lung Cancer”的研究論文，首次報道了來源于藥用植物白花酸藤果中的天然化合物蒽貝素（Embelin）同時靶向SHP2和XIAP發揮合成致死效應抑制KRAS突變型非小細胞肺癌（NSCLC）的增殖和轉移，為KRAS突變型肺癌的靶向治療提供了全新的治療策略和臨床前證據。
大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma viral oncogene homolog，RAS）超家族是一個小 GTP 酶蛋白質超家族，由HRAS、NRAS和KRAS組成，被確定為癌癥中最重要的癌基因家族之一。在所有RAS基因中，KRAS是突變最為頻繁的，約占所有RAS突變的80%。KRAS突變具有顯著的組織特異性，在結直腸癌（43%）、胰腺導管腺癌（85%）和非小細胞肺癌（NSCLC，31%）中尤為常見。作為一種分子開關，RAS 通過其非活性狀態（GDP-RAS）和活性狀態（GTP-RAS）之間的雙向轉換調節許多信號級聯反應和生物進程。然而，RAS 突變可導致三磷酸鳥苷水解酶（Guanosine triphosphate hydrolase，GTPase）活性受損，促進活性 GTP-RAS 的生成和下游信號通路的持續激活，從而導致腫瘤細胞快速增殖，惡性程度增加。因此，抑制 KRAS 蛋白及其上下游通路可能是治療癌癥的有效策略。盡管KRAS長期被認為是“不可靶向”的癌基因，但隨著共價抑制劑如sotorasib和adagrasib的問世，KRAS靶向治療取得突破，然而快速出現的耐藥性和療效持續性差等問題仍嚴重限制了其臨床應用。此外，由于毒性限制，聯合免疫檢查點抑制劑或其他靶向藥物的治療策略受到制約，阻礙了更具前景的“組合療法”策略的開展。因此，迫切需要尋找新的策略治療 KRAS 突變的相關疾病。
SHP2（Src homology domain 2 containing tyrosine phosphatase 2）作為受體酪氨酸激酶（RTK）下游信號復合體的關鍵成員，在多個RTK誘導的RAS激活通路中居中樞地位，其抑制可較廣泛地克服KRAS抑制后產生的適應性耐藥，同時增強KRAS-G12C抑制劑的療效。除細胞內信號抑制外，SHP2阻斷還能調節腫瘤微環境，如耗竭促腫瘤M2型巨噬細胞、促進M1型巨噬細胞極化，進一步發揮抗腫瘤效應。SHP2一度被認為是不可成藥靶點，直到2016年，諾華公布了首個針對SHP2非活性構象界面口袋（N-SH2、C-SH2與PTP結構域之間的縫隙）變構抑制劑的研發進展，將研究重點轉向SHP2的變構模式，SHP2抑制劑研發迎來突破。目前全球共有35款SHP2抑制劑在研發，其中已有17款SHP2變構抑制劑處于臨床試驗，絕大多數尚處早期的一期臨床試驗。加科思自主研發的JAB-3312是全球研發進展最快、也是唯一進入三期臨床試驗的SHP2抑制劑，與KRAS G12C抑制劑聯合用藥治療NSCLC。然而，這些SHP2變構抑制劑的作用位點高度同質化，均靶向SHP2非活性構象界面口袋，且存在難以實現特異性抑制、細胞膜通透性差、生物利用度低等藥代動力學障礙，同時不同腫瘤亞型對其敏感性存在異質性，耐藥機制亦尚不明確，嚴重制約了其臨床轉化和廣泛應用。合成致死（Synthetic Lethality）是指當兩個基因同時失活時細胞死亡，而單獨失活其中一個基因細胞仍可存活的現象。例如，PARP（聚ADP-核糖聚合酶）參與DNA單鏈損傷修復，而BRCA1/2基因突變會削弱同源重組修復（HR）能力。抑制PARP會導致BRCA突變癌細胞因DNA修復通路雙重缺陷而死亡，而正常細胞因保留HR功能不受影響，該策略已在卵巢癌、乳腺癌等治療中取得顯著成功。因此，發現新的SHP2合成致死伴侶將為增強SHP2變構抑制劑的臨床療效，靶向如KRAS這類傳統難以成藥的癌基因提供了新的治療思路。
圖. 蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）參與多項信號通路
王飛研究員團隊首次發現與目前廣泛靶向SHP2非活性構象界面口袋的變構抑制劑如SHP099不同，蒽貝素能夠與SHP2的PTP催化結構域中的關鍵殘基Lys325特異性結合，實現對SHP2的特異性抑制，而對SHP1、PTP1B等磷酸酶活性沒有影響。這一發現挑戰了傳統認為SHP2的磷酸酶結構域缺乏變構位點的觀點，為開發具更高選擇性、降低副作用的SHP2抑制劑提供了全新思路。進一步研究表明，SHP2和抗凋亡蛋白XIAP是潛在的合成致死伙伴，蒽貝素通過同時靶向SHP2和XIAP，顯著抑制非小細胞肺癌細胞的增殖與遷移，誘導細胞衰老和內源性凋亡，并有效抑制MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等多條致癌信號通路的激活。同時，蒽貝素破壞在RAS信號傳導中發揮關鍵作用的SHP2/SOS1/Grb2信號復合體的形成，調節MIG-6和SPRY2克服MAPK信號通路的負反饋調節，從而發揮對KRAS突變型NSCLC的治療作用。這些研究結果首次揭示了SHP2和XIAP是潛在的合成致死伴侶。與目前臨床開發的靶向SHP2非活性構象界面口袋的變構抑制劑相比，蒽貝素具備更強的抑癌活性和更有效的負反饋抑制，為開發新型SHP2/XIAP雙靶點抑制劑提供了骨架，也為克服KRAS突變型NSCLC中的凋亡耐受性和適應性耐藥問題提供了新的治療策略。
圖.?蒽貝素作用機制示意圖
王飛研究員為本論文的通訊作者；成都生物所博士生付乃潔、特別研究助理盛鈺雯為本文并列第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、中國科學院戰略生物資源計劃和中國科學院成都生物研究所前沿交叉項目等的支持。